2.4不良反应

　　两组治疗过程中没有出现恶心、头痛头晕、皮疹和胃肠道反应，未发生肌酐、血肌酸激酶升高、肌肉关节疼痛。

　　3讨论

　　有关研究证实，HBV感染与肝炎、肝硬化和肝细胞癌高度相关[1]，全球每年约有100万人死于与HBV感染有关的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌。

　　目前临床治疗慢性乙型肝炎患者的常用药物有拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。经长期临床应用发现服用拉米夫定和阿德福韦酯在服用第1年、第2年、第3年、第4年产生耐药率分别14%、38%、49%、66%[2]和0%、2%、11%、18%[3]，有研究发现，拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯，可提高疗效，降低对阿德福韦酯耐药的发生率[4]；从理论上ADV与LAM无交叉耐药[5]。恩替卡韦是当今抗HBV药物中作用较强的核苷类药物，对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者有效。但拉米夫定耐药点位是ytl180M+ytM204V，而恩替卡韦变异耐药的位点为ytl180M+ytM204V+yts184L，两者有交叉耐药位点[6.7]。因此，恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎，仍应警惕耐药变异发生的可能。

　　本次研究发现，阿德福韦酯联合拉米夫定用药和单用恩替卡韦治疗HBeAg阴性乙型肝炎对肝功能的康复均有疗效，情况如表1，治疗6个月开始肝功能就逐渐好转，在治疗12个月后，肝功能基本正常和稳定，ALT治疗后和治疗前比较：t=8.57，t0.05（138）=1.984，t0.01（138）=2.626，t>t0.05（138），P<0.05，差异有统计学意义。以此类推，AST、T-Bil治疗前后差异也有统计学意义。但在治疗后的几个时间点，两组间两两比较，从表可以看出没有太大的区别。

　　表2显示，6、12和24个月ALT的复常率分别为59.4%、71%、83.3%和54.3%、58.7%、76.8%，χ2=3.63，χ20.05（2）=5.99，χ2<χ20.05（2），则P>0.05，无统计学差异，说明两种治疗方案均可以明显改善肝脏炎症，且随着治疗时间的延长，治疗效果逐步显著。

　　从表3可知，治疗后两种治疗方案HBV-DNA转阴率比较，χ2=0，χ20.05（2）=5.99，χ2<χ20.05（2），则P>0.05，两组间差异无统计学意义。虽然两组在统计学上没有差异，但从本研究可以发现单用恩替卡韦组的HBV-DNA转阴率高于联合用药组。这可能和恩替卡韦药物的作用机制有关，恩替卡韦是一种环戊基脱氧鸟苷类似物，选择性抑制HBV-DNA聚合酶，对病毒DNA复制的起始、逆转录负链及正链的延长均有抑制作用[8]，其作用强而持久，有研究发现，恩替卡韦较其他抗HBV药物如拉米夫定和阿德福韦酯等抗HBV复制能力强300倍以上，且对CCCDNA有直接抑制作用，长期应用耐药率极低。

　　在本次研究中，阿德福韦酯联合拉米夫定的治疗方式与恩替卡韦单用对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的疗效差异无统计学意义。阿德福韦酯联合拉米夫定用药，可以进行互补，因为拉米夫定的特点是起效快，1～3周就可见HBV-DNA水平下降，甚至阴转，但不能抑制及清除肝细胞内的共价闭合环状DNA（CCCDNA），长期治疗所致的耐药性变异发生率高。阿德福韦酯不仅对野生HBV具有显著抑制作用，而且对拉米夫定YMDD变异株也有显著抑制作用[9]。虽然恩替卡韦抗HBV病毒能力很强，但其费用相对较高，而且治疗慢性乙型肝炎是一个漫长的过程，患者没有一定的经济能力为前提，要维持长期昂贵的医药费用有很大的难度。在患者经济条件允许时，恩替卡韦还是患者治疗慢性HBV感染的很好药物。

　　慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝功能失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间[10]。

　　因此，对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者可以先选用阿德福韦酯联合拉米夫定进行治疗，扩大了阿德福韦酯或拉米夫定的临床应用对象，治疗一段时间后，再采用恩替卡韦进行对症治疗，这样患者得到更好的治疗，费用负担也可以相对减轻。

　　总之，阿德福韦酯联合拉米夫定或恩替卡韦单用治疗对拉米夫定耐药的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者均有效，不良反应未见显著增加。如果在治疗过程中，两种治疗方法交替联合用药效果可能会更好。

　　[参考文献]

　　[1]ZoulinF，CheminI.HepatitisBvirusinducedhepatocellularcarcinoma[J].CancerLett，2009，10：1-8.

　　[2]常家宝，薛蓉，冯艳红，等.替比夫定联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者疗效观察[J].实用肝脏病杂志，2012，15（3）：257-258.

　　[3]HadziyannisS，TassopuoulosNC，ChangTT，etal.Long-termadefovirdipivoxiltreatmeninducesregressionofliverfibrosisinpatientwithHBeAg-negativechronichepatitisB：resultafter5yearsoftherapy[J].Hepatology，2005，42（suppl1）：754A.

　　[4]MarcellinP，AsslahT，BoyerN.TreatmentofchronichepatitisB[J].JViralHepat，2005，12：333-345.

　　[5]BrunelleMN，JacquardAC，PichoudC，etal.SusceptibilitytoantiviralsofahumanHBVstainwithmutationsconferringresistancetobothlamibudinandadefovir[J].Hepatology，2005，41：1391-1398.

　　[6]毛日成，张继明，尹有宽，等.恩替卡韦耐药乙型肝炎病毒株的出现和消失[J].肝脏，2007，12（3）：171-174.

　　[7]涂德幸，廖九女，谢瑾，等.恩替卡韦治疗拉米夫定耐药乙型肝炎23例疗效观察[J].实用临床医学，2009，10（10）：19-20.

　　[8]张武英，龙列明，冯冰，等.拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者1年对比分析[J].实用临床医药杂志，2010，14（15）：71-72.

　　[9]郭华，程时德.阿德福韦酯联合拉米夫定对拉米夫定耐药的HbeAg阴性慢性乙肝患者的疗效观察[J].中国生化药物杂志，2010，31（6）：414-416.

　　[10]戎云清.阿德福韦酯和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效对比观察[J].实用肝脏病杂志，2012，4（15）：137-139.